El matemático y experto en sistemas complejos de la Fundación ARAID de la Universidad de Zaragoza, Ernesto Estrada, ha descubierto un talón de Aquiles al SARS-CoV-2, el virus causante de la pandemia por Covid-19, que abre una vía a inhibidores y nuevos fármacos.

Mientras muchos investigadores están estudiando modelos epidemiológicos para predecir su propagación, Estrada decidió centrarse en encontrar objetivos dentro del SARS-CoV-2 para que nuevos fármacos ataquen. Por su trabajo previo, sabía que la principal proteasa del virus, una enzima encargada del procesamiento proteolítico de las poliproteínas, es un objetivo excelente.

Estrada explica que cuando él y sus colegas descubrieron un aumento drástico en la sensibilidad de la proteasa principal del SARS-CoV-2 a pequeñas perturbaciones, les hizo sospechar que los inhibidores tienen un papel que desempeñar en cómo matar al virus.

Los inhibidores son moléculas orgánicas, medicamentos o nuevos compuestos químicos que se unen al sitio de unión de una proteasa para inhibir su trabajo. Un virus morirá sin una enzima proteolítica que trabaje para él.

"Me di cuenta de que los químicos ya habían encontrado algunos inhibidores potentes de la proteasa principal del SARS-CoV-2, y que habían resuelto la estructura de esta proteína a través de la cristalografía de rayos X --recuerda--. Fue impactante ver que esta proteasa es muy similar a la del coronavirus SARS, que produjo la epidemia de 2003, SARS-CoV-1".

Cuando los investigadores superpusieron ambas estructuras una encima de la otra, coincidieron casi a la perfección.

"Si alineas las secuencias de aminoácidos de ambas proteasas, solo hay 12 de 306 residuos que no coinciden --señala--. ¿Hay algo oculto detrás de estas similitudes aparentes entre las dos proteasas? ¿Podemos aprender algo de ellas para mejorar el diseño de medicamentos contra el virus?".

El grupo de Estrada tiene una amplia experiencia en el análisis de redes, como las redes sociales, Internet o las cadenas alimentarias entre especies dentro de un entorno, y decidió tratar una proteína como red.

"Se llaman redes de residuos de proteínas, donde representamos a cada aminoácido como un nodo, y la interacción entre dos aminoácidos está representada por un enlace entre los dos", explica.

Encontraron varias estructuras de la proteasa principal de SARS CoV-1 y SARS CoV-2 que estaban limpias, lo que significa que no contienen mutaciones, ligandos o solventes dentro de sus estructuras. Transformaron su estructura en redes de residuos de proteínas.

Estrada apunts que las medidas de red más tradicionales revelaron que ambas estructuras eran muy similares entre sí, algo que su equipo ya sabía. "Pero hace un par de años, desarrollamos una medida matemática más sofisticada que nos permite detectar a qué distancia se puede propagar una perturbación dentro de una red --rememora--. Ese trabajo era de naturaleza matemática muy teórica, pero habíamos especulado que podría ser útil para el estudio de proteínas".

Entonces lo pusieron a prueba y reveló que la proteasa del SARS-CoV-2 es un 1.900% más sensible a la transmisión de perturbaciones a largo plazo que la proteasa del SARS-CoV-1.

"Esto significa que cuando una proteína es perturbada, por ejemplo por el agua dentro del ambiente intracelular, tales perturbaciones se transmiten a través de una red de intraresiduos que forman la estructura 3D de la proteína --apunta--. Si dicha perturbación se produce alrededor de un aminoácido  dado dentro de la proteasa del SARS-CoV-1, se transmite solo a través de un entorno cercano alrededor de ese aminoácido perturbado".

Pero si esta perturbación ocurre a un aminoácido dentro de la proteasa del SARS-CoV-2, se transmite a casi toda la red, incluso a aminoácidos muy lejanos.

"Es notable, porque significa que con pequeñas diferencias estructurales, la proteasa del SARS-CoV2 es mucho más efectiva dentro de las comunicaciones intraresiduales --continúa--. Debería ser mucho más efectivo para hacer su trabajo como enzima proteolítica del virus. Esta gran sensibilidad de la proteasa del SARS-CoV-2 a las perturbaciones puede ser el talón de Aquiles en relación con los inhibidores".

El enfoque del grupo se puede utilizar para protocolos de detección masivos para identificar inhibidores potentes de la proteasa principal del SARS-CoV-2 y, en consecuencia, para el desarrollo de nuevos fármacos para matarlo.